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血管系細胞の機能調節とその異常

血管系細胞の機能調節とその異常

＜背景＞血管系：体の中のライフライン

血管は私たちの体の中ではライフラインの役割を担っている。細胞の生存に必要な栄養分や酸素は血管によって組織に供給され、二酸化炭素や老廃物は血管を介して運び去られる。また血管は時には情報伝達のための回線の役割を果たす。特定の産生臓器から放出されたホルモンは血流中を回って遠隔臓器に作用し、個体の恒常性の維持に寄与しているのである。

古くなった建物で水道の配管が傷んでくるように、血管も経年的に劣化していく。わが国での死亡原因の第２位と３位を占める脳血管疾患、心疾患はともに血管の劣化（動脈硬化症）が主な原因になっている。この重要性のため、血管病変の成因の解明は盛んな研究の対象になっている。

＜現在の取り組み1＞TGF-βスーパーファミリーと血管病変

血管系の細胞に対する増殖因子の作用についてはチロシンキナーゼ型レセプターを持つものについて古くから解析がなされてきた。いっぽうTGF-βスーパーファミリーのタンパク質の研究が進むにつれ、その発現が血管内皮細胞に限局されるものが見いだされてきた。ひとつはTGF-βのI型レセプターであるALK-1であり、もうひとつはIII型レセプターであるエンドグリンである。このため、TGF-βシステムが血管系において重要な機能を担っていることは十分予想されていた。そしてTGF-βのシグナル伝達に関わる種々のタンパク質（TGF-β、II型レセプター、I型レセプターALK-1、ALK-5、下流のシグナル分子Smad5など）の遺伝子ノックアウトマウスの解析から、TGF-βシステムの働きが胎児において正常な血管の形成に必須であることが確認された。また遺伝性疾患の病因遺伝子の同定が進んだ結果、遺伝性出血性末梢血管拡張症（hereditary hemorrhagic telangiectasia）の原因遺伝子として内皮細胞特異的なレセプターであるALK-1、エンドグリンが同定された。さらに最近、家族性原発性肺高血圧症（familial primary pulmonary hypertension）の原因遺伝子としてはBMP II型レセプターが同定された。この事実はTGF-βシステムのシグナル伝達異常が成体において病気の発症に深くかかわっている事を示している。我々はこれらの疾患で同定された変異が病気の発症とどのように関わっているのかを解明することを目指している。

＜現在の取り組み2＞胚性幹(ES)細胞血管分化系における様々なシグナルの役割

胚発生における血管発生においては血管内皮細胞増殖因子(VEGF-A)とその受容体(VEGFR2)が重要な役割を果たしているが、それに加えて血管内皮細胞を裏打ちする壁細胞の分化と誘引には血小板由来増殖因子(PDGF)とその受容体(PDGFRβ)が、壁細胞の成熟にはTGF-βが重要な役割を果たすことが個体レベル（ノックアウトマウスなど）の解析により示唆されてきた。しかし、この血管発生過程を再現できる培養細胞の実験系がなかったため、その詳細な分子機構については未解明な部分が残されていた。我々は、マウスES細胞由来の血管内皮前駆細胞（FLK-1陽性細胞）が血管内皮と壁細胞に分化する系（理研CDB 西川先生、京都大学山下先生との共同研究）を用いて血管分化過程におけるTGF-βスーパーファミリーやPDGFなどによるシグナルの役割を検討している。ES細胞はほぼすべての臓器に分化できる万能細胞であるが、我々はこうして得られた知見をもとにさまざまな循環器系の疾患を再生医療的な方法で治療する方法の開発に役立てることなどを目指している。

＜現在の取り組み3＞リンパ管発生と新生を調節する様々なシグナルと転写因子の役割

リンパ管は血管とともに全身に分布し、体内の老廃物や脂肪を汲み出す下水溝として働くと同時に、免疫細胞が全身をくまなくパトロールするために重要な役割を果たしている。リンパ管の異常はリンパ性浮腫などの疾患を引き起こすうえに、癌の悪性化において頻繁に見られるリンパ節転移において腫瘍リンパ管の新生が重要な役割を果たしている。このように医学的に重要な意味を持つにも関わらず、リンパ管発生研究の歴史は血管研究にくらべると非常に新しく、未解明な部分が多く残されている。我々はES細胞からの分化系などを用いてリンパ管内皮細胞の分化におけるVEGF-C（リンパ管内皮細胞増殖因子）とその受容体(VEGFR3)によるシグナルなどの役割の解析を試みている。

文献

(1) ES細胞分化系を用いた血管リンパ管分化におけるVEGFRシグナルの機能解析

Suzuki H, Watabe T, Kato M, Miyazawa K, Miyazono K. (2005). Roles of vascular endothelial growth factor receptor 3 signaling in differentiation of mouse embryonic stem cell-derived vascular progenitor cells into endothelial cells. Blood. 105, 2372-2379.

(2) 血管新生時の血管内皮細胞／壁細胞相互作用における細胞増殖因子シグナルの役割

Kano MR, Morishita Y, Iwata C, Iwasaka S, Watabe T, Ouchi Y, Miyazono K, Miyazawa K. (2005). VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B-PDGFRβ signaling. J Cell Sci. 118, 3759-3768.

(3) ES細胞血管分化系を用いたTGF-βスーパーファミリーの機能解析

Watabe T, Nishihara A, Mishima K, Yamashita J, Shimizu K, Miyazawa K, Nishikawa SI, Miyazono K. (2003). TGF-β receptor kinase inhibitor enhances growth and integrity of embryonic stem cell-derived endothelial cells. J. Cell Biol. 163, 1303-1311.

(4) 家族性原発性肺高血圧症に見られるBMP II型レセプターの変異と機能の変化

Nishihara A, Watabe T, Imamura T, Miyazono K. (2002). Functional heterogeneity of bone morphogenetic protein receptor-II mutants found in patients with primary pulmonary hypertension. Mol Biol Cell. 13, 3055-3063.

(5) 内皮細胞特異的TGF-βI型レセプターALK-1を介したシグナル伝達機構の解析

Ota T, Fujii M, Sugizaki T, Ishii M, Miyazawa K, Aburatani H, Miyazono K. (2002). Targets of transcriptional regulation by two distinct type I receptors for transforming growth factor-β in human umbilical vein endothelial cells. J Cell Physiol. 193, 299-318.