がん生物学

図：転移しようとしている胃がん細胞（緑）が入り込んだリンパ管（赤）。青は増殖細胞の核。スキルス胃がん胃壁移植モデル。

がんは、多くが未だに不治の病であり、その病気のメカニズムの研究を通じて治療に貢献していきたい、というのが、がん研究のひとつの夢です。我々は、実験病理学的観点からも、この分野に取り組んでいます。

実験病理学は、「なぜがんが発生するのか」「なぜ発生したがん細胞はどんどん増えるのか」「どういう機序で、道筋で、がんは転移していくのか」「転移先でがん細胞はどのように定着するのか」「がんを治療するためのもっと効果的な方法はないのか」といった疑問に答えることを目的に、動物モデルを主に用いて研究を進めていきます。

これまでに、我々は、血管新生、リンパ管新生、転移メカニズムに注目して、研究を展開しつつあります。動物モデルとしては、難治性固形癌として悪名高い、膵がんと、スキルス胃がんのモデルを主に用いており、これら疾患の治療法開拓に少しでも役に立ててれば、と考えています。

既に論文化された内容を以下にご紹介します。

文献群A：血管新生関連

（1）TGF-β阻害剤の新規用途

ナノ粒子抗がん剤を難治固形がん組織に蓄積させる手法。新生血管でTGF-βシグナルを阻害すると血管内皮は増加するが壁細胞は減るため、不安定化・高分子の漏出性が増す。一般正常血管はほとんど影響されないので副作用も少ないと思われる。

Kano MR, Bae Y, Iwata C, Morishita Y, Yashiro M, Oka M, Fujii T, Komuro A, Kiyono K, Kaminishi M, Hirakawa K, Ouchi Y, Nishiyama N, Kataoka K, Miyazono K. (2007). Improvement of cancer-targeting therapy, using nanocarriers for intractable solid tumors by inhibition of TGF-β signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 3460-5.

（2）血管新生誘導においてVEGF-AとbFGFの共刺激が効果的である理由

血管内皮細胞ではVEGF-AがPDGF-BBを誘導し、壁細胞(Pericyte)ではbFGFがその受容体PDGFRbを誘導する。内皮からのこのPDGF-BBの強調された濃度勾配が、よりPDGF-BBのシグナルに敏感になった壁細胞を呼び寄せて、より安定した血管を作ると考えられる。

Kano MR, Morishita Y, Iwata C, Iwasaka S, Watabe T, Ouchi Y, Miyazono K, Miyazawa K. (2005). VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B-PDGFRβ signaling. J Cell Sci. 118, 3759-3768.

文献群B：リンパ管新生

（1）抗炎症剤COX-2阻害剤

抗炎症剤であるCOX-2阻害剤が、マクロファージのリンパ管新生機能を抑え、結果的に胃がんモデルでリンパ節転移を減少させた。

Iwata C, Kano MR, Komuro A, Oka M, Kiyono K, Johansson E, Morishita Y, Yashiro M, Hirakawa K, Kaminishi M, Miyazono, K. (2007). Inhibition of Cyclooxygenase-2 Suppresses Lymph Node Metastasis via Reduction of Lymphangiogenesis. Cancer Res, 67, 10181-10189.